Ngày 28 tháng 11 năm 1990, Ngô Tác Đống đã trở thành Thủ tướng của Singapore, kế nhiệm Lý Quang Diệu. Lý Quang Diệu vẫn là một thành viên có ảnh hưởng trong Nội các của Ngô Tác Đống với danh nghĩa Bộ trưởng cao cấp. Ban đầu, Ngô bị báo chí nhận xét là một nhân vật yếu, là kẻ quá độ để chuyển giao địa vị từ Lý Quang Diệu sang con trai là Lý Hiển Long. Tuy nhiên, trong cuộc tổng tuyển cử năm 1991, cuộc tuyển cử đầu tiên thử nghiệm cho Ngô, ông đã dẫn đảng của mình tới thắng lợi với 61% số phiếu phổ thông đầu phiếu. Năm 1992, Lý Quang Diệu bàn giao cho ông chức vụ Tổng Thư ký Đảng Hành động Nhân dân, hoàn thành công việc bàn giao quyền lực.

Với tư cách là Tổng Thư ký PPP, Ngô Tác Đống đã lãnh đạo đảng mình giành thắng lợi trong liên tiếp 3 cuộc tổng tuyển cử vào các năm 1991, 1997, và 2001, với tỷ lệ 61%, 65% và 75% số phiếu tương ứng. Sau cuộc tổng tuyển cử vào năm 2001, Ngô tuyên bố rằng ông sẽ thôi làm Thủ tướng sau khi lãnh đạo đất nước ra khỏi suy thoái kinh tế.[4]